Этногеномика: история с географией

В основе развития человека, так же как и любого другого живого существа, лежит наследственная информация, записанная в молекуле ДНК. Молекулу ДНК можно представить как созданный природой текст, в котором буквами служат молекулы-нуклеотиды (всего четыре разных буквы: А - аденин, Г – гуанин, Ц – цитозин и Т – тимин). Последовательность этих букв определяет множество биологических признаков человека – цвет глаз и кожи, группу крови, предрасположенность или устойчивость к болезням, некоторые особенности интеллекта и поведения.

Совокупность всей наследственной информации организма называется геномом. Сформировалась новая междисциплинарная область науки – геномика, направленная на понимание того, как структура и функции генома связаны с нормальным развитием или отклонениями от него. Геномика уже многое дала медицине – ведь здоровье человека связано с особенностями его генетического текста. Есть и другой аспект этих исследований – они позволяют на новом уровне описать генетические особенности народов и восстановить историю их формирования и формирования человека как биологического вида в целом. Эти области науки называются этногеномикой и палеогеномикой.

Изучение генома человека потребовало совместных усилий тысяч ученых десятков стран, и проводилось в рамках самого крупного за всю историю науки международного биологического проекта – программы "Геном человека".

В настоящее время практически полностью определена последовательность генома человека, составляющая 3 миллиарда букв-нуклеотидов. Такую общую протяженность имеет комплект молекул ДНК, который человек получает в наследство от каждого из своих родителей. В нем содержится около 30 000 генов – участков генетического текста, влияющих на ту или иную функцию организма. Размер генома и набор генов у всех людей практически одинаковы. Однако многие гены могут находиться в альтернативных состояниях - они называются аллелями. Ясно, что из всего многообразия аллелей данного гена человек получает от своих родителей всего два – один от матери, другой от отца.

ДНК хранится в клетке в виде 23 пар хромосом, содержащих каждая отдельный фрагмент генетического текста. Одна из пар хромосом определяет пол ее обладателя. У женщин хромосомы этой пары одинаковы и называются Х-хромосомами. У мужчин хромосомы разные – одна, как и у женщин, Х-хромосома, вторая – более короткая Y-хромосома. В генетическом смысле быть мужчиной означает иметь Y-хромосому.

Различия на уровне ДНК между двумя людьми составляют в среднем 1 нуклеотид на тысячу. Именно эти отличия обусловливают наследственные индивидуальные особенности каждого человека. Различия между ДНК человека и шимпанзе – его ближайшего сородича в животном мире на порядок больше.

Уровень разнообразия геномов представителей одного биологического вида зависит от разнообразия геномов группы прародителей этого вида, от скорости накопления мутаций – "ошибок", возникающих при переписывании клеткой генетических текстов и от того, как долго существует вид.

Для того, чтобы показать, каким образом изучение различий между геномами представителей разных рас и народов позволяет восстановить историю происхождения человека и расселения его по Земле используем сравнение uгенетического текста с обычным текстом. Некоторые закономерности воспроизводства генетических и рукотворных текстов оказались весьма сходными.

Восстановление истории текстов

Один из старейших древнерусских летописных сводов – Повесть временных лет, датируемая предположительно 1112 г. – дошел до нашего времени в нескольких десятках вариантов. Среди них Ипатьевский список (начало XIV в.), Лаврентьевский (1377 г.) и другие. Выдающийся литературовед и лингвист А.А.Шахматов сопоставил все доступные ему списки летописей и выявил в них разночтения и общие места, и выявил списки, имеющие совпадающие разночтения. Предполагалось, что разночтения, совпадающие в нескольких списках, имеют общее происхождение, то есть восходят к общему источнику. Путем сравнения летописей и выделения сходных текстов удалось восстановить протографы – не дошедшие до наших дней общие источники изученных текстов, такие как Начальный свод (1096-1099) и владимирские своды XII-XIII вв. Изучение Начального свода и сравнение его с другими гипотетическими протографами показало, что он имел в своей основе какой-то более древний текст летописного характера. Этот протограф гипотетического протографа был назван Шахматовым Древнейшим сводом и датирован 1036-39 гг.

Рис. 1. Разнообразие копий летописного текста

Выводы Шахматова получили подтверждение, когда был найден Московский свод 1408 г., существование которого было предсказано ученым. (рис. 1) [1].

Такие же принципы положены в основу сравнения генетических текстов. Предполагается, что одинаковые мутации (изменения генетического текста), имеющиеся в геномах разных людей, восходят к мутации в геноме их общего предка. В отличие от рукописей, которые могут быть составлены на основе нескольких источников, в генетических текстах всегда только два источника – мать и отец. Но и этого достаточно, чтобы анализ "составного" текста стал достаточно сложным. Однако в геноме человека есть две особых части, наследование которых происходит иным образом.

Кроме 23 пар хромосом, у человека имеется небольшая молекула ДНК, расположенные внутри энергообеспечивающего аппарата клетки – в митохондриях. Митохондриальную ДНК (мтДНК) каждый человек получает только от матери, так как при оплодотворении яйцеклетки спермии не вносят свои митохондрии. Мутации, появившиеся в митохондриальной ДНК женщины, передадутся и дочерям, и сыновьям. Но следующему поколению их передадут только дочери. Мутация в мтДНК будет присутствовать в популяции до тех пор, пока существуют прямые потомки по женской линии той праматери, у которой эта мутация возникла.

Аналогичным образом по мужской линии передается Y-хромосома, та самая хромосома, наличие которой отличает мужчин от женщин. Y-хромосома передается только от отца к сыну. Все сыновья одного отца имеют одинаковые Y-хромосомы. Вновь появившись, мутация маркирует Y-хромосомы всех прямых потомков по мужской линии. При появлении мутаций предковая линия разделяется на две.

При сравнении генетических текстов Y-хромосом (или мтДНК) разных людей можно выявить общего предка аналогично выявлению протографа летописей. Но, в отличие от летописей, где изменения зависят от внимательности и целей переписчика, скорость накопления мутаций в ДНК относительно постоянна. Лишь небольшая часть этих мутаций вредна. Большинство мутаций, по современным представлениям, нейтральны (то есть не оказывают какого-либо полезного или вредного влияния на их обладателя), так как не затрагивают значимые, смысловые участки генома. Они не отсеиваются отбором и, раз появившись, передаются из поколения в поколение.

Это позволяет датировать время появления предковой мутации при сравнении двух родственных генетических текстов по количеству различий между ними и, соответственно, установить время существования общего предка по мужской или женской линии. За последнее десятилетие генетиками собраны и проанализированы коллекции мтДНК и Y-хромосом представителей народов всего мира. По ним восстановлена последовательность и время появления мутаций. Эволюционная история мтДНК и Y-хромосомы отличается, так как связана с разными брачными традициями, разным поведением мужчин и женщин при переселениях, завоеваниях или колонизации.

Рис. 2. Филогенетическое древо человечества

Представленные в графическом виде, эти данные образуют филогенетическое древо человечества (рис. 2) [2]. По данным геномных исследований, ныне живущие люди имеют общую праматерь, к которой восходят линии всех мтДНК. Эта женщина, названная "митохондриальной Евой", жила около 130 тысяч лет назад предположительно на юге Африки – именно туда уходят корни филогенетического древа мтДНК. У африканских народов найдены и самые древние мутации в Y-хромосмое. То есть "Адам" жил там же, где и "Ева", хотя датировки времени существования общего предка по Y-хромосмое несколько ниже, чем для мтДНК. Однако точность этих методов по статистическим причинам не очень высока – ошибка в молекулярных датировках может составлять 20-30%. Место проживания предков человека – южнее пустыни Сахара - указывают по территориям, занимаемым сейчас бушменами и готтентотами - народами, у которых найдены самые древние мутации.

Африканские корни

Различия между генетическими текстами разных людей позволяют не только оценить время существования наших прародителей, но и численность предковых популяций. "Ева" и "Адам" были не одиноки, но мтДНК и Y-хромосомы их современников не дошли до нас. Ведь линия мтДНК обрывается, если у женщины родились только сыновья или вообще нет детей. Аналогично обрывается линия Y-хромосомы мужчины, не имеющего сыновей. Различные группы генетиков, исходя из оценок генетического разнообразия современных популяций человека,пришли к выводу, что на протяжении последнего миллиона лет численность прямых предков человека колебалась от 40 до 100 тысяч одновременно живущих индивидов. Резкое падение численности произошло 130-150 тысяч лет назад - она сократилась до 10 000 индивидов, то есть на 75-90%, что привело к утрате значительной части генетического разнообразия. Именно этот период прохождения через "бутылочное горлышко" считается временем появления Homo sapiens как биологического вида. Сравнительные иследование мтДНК разных популяций современных людей позволило выдвинуть предположение , что еще до выхода из Африки, около 60-70 тысяч лет назад (в этот период также наблюдалось снижение численности, но не столь значительное, как предыдущее) предковая популяция разделилась по крайне мере на три группы, давшие начало трем расам – африканской, монголоидной и европеодиной.

Рис. 3. Карта расселения людей

На основе распределения у разных народов частот различных мутаций в Y-хромосоме и мтДНК составлена карта расселения людей с Африканской прародины (рис. 3) . Первая волны расселения человека современного типа прошли из Африки через Азию в Астралию и в Европу. Позже, под натиском ледника, палеолитические европейцы несколько раз отступали на юг и юго-восток, заходя, возможно, даже обратно в Африку. Исследование мтДНК живших в Европе неандертальцев (удалось получить несколько образцов из найденных костных останков) показало, что они также, видимо, не внесли вклад в гены современных людей. Материнские линии человека и неандертальца разошлись около 500 тысяч лет назад, и хотя в период от 50 до 30 тысяч лет назад они обитали вместе в Европе, генетических следов их смешения (если таковое происходило) не осталось.

Следы крупнейших миграций остались в генах современных народов. Сравнивая спектр мутаций в ДНК современных европейцев и их азиатских соседей удалось установить, что 10-20% генов было привнесено в Европу неолитическими переселенцами с Ближнего Востока около 10 тысяч лет назад. Вместе с ними в Европе появилось земледелие. Ранее предполагалось, что столь существенное изменение культуры, традиций и технологий произошло одновременно со сменой населения, то есть что палеолитические европейцы были вытеснены неолитическими пришельцами, потомки которых составляют основную часть жителей современной Европы. Геномные данные подтверждают другую гипотезу – что появление относительно небольшого числа земледельцев привело к смене типа хозяйства и культуры на всей территории Европы.

Встреча на Урале

Разные расы и народы возникали после разделении предковых популяций. Эволюция вновь образованных групп происходила независимо. В каждой группе накапливались свои мутации, увеличивалась генетическая дистанция между группами. Популяции адаптировались к своим климато-географическим условиям, типу питания и ландшафта. В изолированных группах независимо шла также и эволюция культуры, изменение языка. Но не только процессы разделения популяций повлияли на формирование современных народов. Народы могут образовываться и при смешении нескольких исходных популяций с разной расовой и языковой принадлежностью. При этом возникает генетически разнородная этническая общность с единым типом культуры и общим языком.

Особый интерес с этой точки зрения представляет Волго-Уральский регион в силу особенностей этнической истории населяющих его народов. Здесь столкнулись две волны расселения – европеоидная и монголоидная. Следы этого столкновения хранят гены проживающих здесь народов. Их языки относятся к трем различным языковым семьям – финно-угорской ветви уральской языковой семьи (марийцы, коми, удмурты и мордва), тюркской ветви алтайской языковой семьи (башкиры, татары, чуваши) и славянской группе индо-европейских языков (русские). На рис. 4 показан вклад европеоидного и монголоидного компонента в материнские генетические линии у народов Волго-Уральского региона. Заметим, что не наблюдается корреляция языка и генетического состава этнических групп. На языках тюркской группы, принесенных из Азии, говорят не только башкиры (65% моноголоидных материнских линий), но и татары и чуваши, у которых преобладает европеоидный генетический компонент (85% европеоидных материнских линий у татар и 90% у чувашей). У остальных популяций региона вклад монголоидного компонента составляет от 2 % у русских до 20% у удмуртов. Интересно, что некоторые материнские линии у разных народов оказались общие – например, у русских, татар и марийцев. Это показывает глубокое родство народов, говорящих сейчас на разных языках, придерживающихся разных религий и имеющих в большей или меньшей мере отличающиеся традиции [3].

Генетический вклад в здоровье нации

Каждая популяция или этническая группа характеризуется своим набором аллелей каждого гена и частотами их встречаемости. Изучение генетической структуры популяций важно для медицинских целей. Выявление мутаций, связанных с наследственными заболеваниями, позволяет понять молекулярные механизмы их развития и разработать новые подходы к лечению. Большинство таких мутаций на протяжении десятков тысяч лет передаются из поколения в поколение, сохраняясь в популяции.

Если известно, какие именно мутации приводят к заболеванию, то их можно тестировать на любой стадии развития организма еще до появления первых признаков заболевания и даже еще до рождения ребенка. Возможность ранней диагностики позволяет провести профилактическое лечение и не дать болезни проявиться. Так, в случае заболевания фенилкетонурии – наследственного нарушения обмена веществ, приводящего к слабоумию, - поврежден ген, отвечающий за один из этапов метаболизма аминокислот. Болезнь проявляется, когда ребенок получает поврежденный ген (мутантный аллель) от обоих родителей. Если мутация присутствует только в одном из пары генов, а второй аллель нормален, то человек остается здоровым. Частота появления больных составляет 1:10–17 тысяч рождений, а частота скрытого носительства болезнетворного аллеля около 1:100. Так как болезнь встречается достаточно часто, и рано назначенное лечение (специальная диета) позволяет предотвратить ее развитие, всех новорожденных тестируют на наличие этого заболевания. Среди народов Волго-Уральского региона фенилкетонурия особенно часто встречается у русских. Молекулярно-генетический анализ показал, что большинство случаев заболевания в русских семьях вызывается одной и той же мутацией, принесенной сюда переселенцами из Северной Европы [4]. Распространенность этой мутации связана с так называемым "эффектом основателя" – присутствием мутантного гена у одного или нескольких членов небольшой предковой группы, давшей начало современной популяции. В семьях других национальностей фенилкетонурия вызывалась несколькими различными мутациями. Полученные данные позволили разработать схему дородовой диагностики этого заболевания.

Фениклетонурия относится к так называемым моногенным заболеваниям, то есть таким, которые связаны с мутацией в одном-единственном гене. Более сложны для изучения заболевания, связанные с несколькими генами, на развитие которых оказывают значительное влияние средовые факторы. К таким заболеваниям относится алкоголизм. Генетические факторы риска развития алкоголизма и других химических зависимостей составляют около 40-60% [5].

Выявлены две группы генов, связанные с развитием алкоголизма. Одна из них контролирует процессы метаболизма алкоголя. На первом этапе под действием ферментов печени алкогольдегидрогеназ этиловый спирт превращается в ацетальдегид. На втором этапе другой фермент, ацетальдегид-дегидрогеназа окисляет альдегид с образованием продуктов, которые выводятся из организма. Скорость работы ферментов задается генетически.

У человека, имеющего сочетание "быстрых" ферментов первого этапа с "медленными" ферментами второго этапа, в крови образуются высокие концентрации ацетальдегида. А именно это вещество вызывает неприятные ощущения, связанные с действием алкоголя. Это сочетание почти не встречается у алкоголиков – очень уж плохо чувствует себя носитель этих аллелей, "перебравши" спиртного. Значительная распространенность этого сочетания аллелей у некоторых восточно-азиатских народов обусловливает их высокую чувствительность к алкоголю (быстрое опьянение и тяжелые побочные эффекты) [6]. Наиболее высок риск развития алкоголизма у лиц, имеющих гены, определяющие обратное сочетание - "медленный" первый этап и "быстрый" второй. Концентрация ацетальдегида в их крови гораздо ниже, чем у первого варианта, а риск развития алкоголизма – в 100 раз выше [7].

Вторая группа генов связана не только с развитием алкоголизма, но и наркоманий и поведенческих зависимостей. Это гены, связанные с обменом дофамина - вещества, участвующего в передаче нервного импульса в различных отделах мозга. Дофамин появляется в мозгу в ответ на выполнение биологически полезных действий (еда, секс, умеренные физические нагрузки) или социально одобряемое поведенияе и вызывает чувство удовольствия и удовлетворения. Такое положительное подкрепление "правильного" с точки зрения биологического вида поведения существенно для его выживания. Но такое же освобождение дофамина и ощущение удовольствия может быть вызвано неестественным путем при потреблении алкоголя, кокаина, метамфетамина, героина, никотина, марихуаны или при азартных играх.

Особую роль в этих процессах играет ген белка-рецептора DRD2, воспринимающего сигналы дофамина. Показано, что один из вариантов гена – аллель DRD2 А1 – приводит к снижению числа дофаминовых рецепторов и менее эффективной работе системы положительного подкрепления правильного поведения. Ощущение недостатка награды – генетически заданная особенность носителей этого аллеля, что приводит их к поиску путей увеличения уровня дофамина в мозгу. Носители двух аллелей А1 больше подвержены риску развития алкоголизма, наркоманий, курения, ожирения, зависимости от азартных игр, секса и прочих излишеств, у них больше посттравматических стрессовых нарушений, выше склонность к антисоциальному поведению [8]. Результаты недавнего исследования показали, что при генотипе А1 А1 прохождение через стресс в подростковом возрасте значительно увеличивает риск развития алкоголизма [9].

В исследования Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, проводимых в сотрудничестве с российкими и зарубежными коллегами, выявлены генетические факторы риска развития ранней алкогольной зависимости у представителей разных этнических групп Волго-Уральского региона [10]. Это позволит выявлять индивидов с повышенным риском до развития заболевания и проводить раннюю профилактическую коррекцию их поведения. Но эти меры относятся уже к компетенции психологов и социальных работников.

Понимание работы генов, влияющих на психологические (как патологические, так и нормальные) черты сталкивается с определенными сложностями . Мозг – это такой же орган, как печень, сердце или почки, и, также как и для них, его работа может быть нарушена под влиянием наследственных или средовых факторов. Однако для многих людей мозг более чем просто орган: он - центр мудрости, поэзии и других отличающих человека качеств. Представление мозга как серии химических реакций, детерминированных генами, снимает с человека ответственность за его действия. Проведение границы между ответственностью и плохой комбинацией генов не относится к компетенции науки, но она дает свой вклад в представления о формировании биологических и психологических особенностей человека..

Гены и культурная среда.

С индивидуальными характеристиками генома связано здоровье человека. Фармацевтические компании вкладывают огромные средства в геномные исследования, так как на их основе разрабатываются принципиально новые методы диагностики и лечения. Исследование генетических отличий этнических групп внесло значительный вклад в понимание истории отдельных народов и человечества в целом.

Наследственные особенности определяют не только здоровье и внешние признаки, но и психологические особенности и поведение. Например, показано, что разные варианты гена рецептора дофамина (не того, о котором шла речь выше, а родственного ему рецептора DRD4) влияют на стремление человека к получению новых впечатлений и склонность к риску. "Авантюрный" вариант гена чаще всего встречается у коренного населения Америки (48%), а реже всего – у жителей Южной и Восточной Азии (менее 2%) [11]. Хотя, конечно, гены не определяют наборы ценностей, установок, верований, норм и моделей поведения, которыми различаются культуры, вероятно, некоторые генетические особенности могут давать вклад в национальный характер.

Успехи геномики уже позволили создать новые лекарства, разработать новые методы диагностики наследственных заболеваний и выявления факторов риска развития ряда сердечно-сосудистых, эндокринных, психических, инфекционных и других заболеваний. При том, что каждый человек генетически уникален, знание генетических особенностей этнических групп необходимо для разработки эффективных методов ранней диагностики и мер профилактики заболеваний, в развитии которых имеется генетический компонент (а к таким относятся большинство заболеваний – от диабета до неспособности к чтению). Для большинства признаков (особенно поведенческих) природой "предусмотрено" влияние среды. И это может быть использовано обществом – на уровне семьи, социальных институтов, законодательства, развития предиктивной медицины и школьных программ для снижения рисков, связанных с возможным асоциальным поведением, а главное – для максимальной реализации задатков человека в форме, благоприятной для индивида и общества в целом.